百字文摘：包括免疫检查点抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等在内的诸多创新疗法已经为乳腺癌治疗带来了巨大变革。在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，中国原研创新药物安罗替尼公布了针对多个瘤种的最新研究进展，在乳腺癌领域同样大放异彩，涉及晚期三阴性乳腺癌、免疫治疗联合方案、乳腺癌新辅助治疗等多个热点话题。本文就安罗替尼在乳腺癌治疗领域取得的最新进展进行了详细剖析，期待安罗替尼的临床应用能给乳腺癌患者带来新的希望。 免疫检查点抑制剂TQB2450联合安罗替尼治疗晚期三阴性乳腺癌的基因组景观和外周血生物标志物：TQB2450-Ib-07研究的探索性分析 研究背景：免疫检查点抑制剂已成为晚期三阴性乳腺癌（aTNBC）的一种新型治疗选择。然而，尚未有明确、可靠的生物标志物可以提示或预测aTNBC患者接受免疫治疗的临床结果。因此，该研究通过检测aTNBC的基因组景观，探索分析了接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中具有潜在预测价值的生物标志物。 研究方法：这是一项前瞻性、多中心、Ib 期临床试验 （NCT03855358），旨在评估 TQB2450，一种人源化单克隆 PD-L1 抗体，联合安罗替尼在既往经治的 TNBC患者中的疗效和安全性。符合条件的受试者在基线和疾病进展时间点接受液体活检，利用血流中的循环肿瘤 DNA （ctDNA） 进行基于 NGS 的测定。主要终点是无进展生存期（PFS）和临床疗效。 研究结果：2019 年 5 月 29 日至 2020 年 12 月 31 日期间，共34 名 aTNBC 患者入组。基因改变主要包括 TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53、MLL3、DNMT3A、PI3KCA、EP300、PTEN、LRP1B、MDM2 和 NCOR1 的突变、扩增或缺失。 中位最大体细胞等位基因频率 （MSAF）为 9.97%，与PFS显著相关：MSAF 高组PFS为 3.58 个月，MSAF 低组PFS为 13.34 个月 。此外，MSAF 与肿瘤缩小之间也存在强关联。至于血液肿瘤突变负荷 （bTMB），中位数为 6.72 muts/Mb，bTMB 低水平的患者 mPFS 显著高于bTMB高水平患者（11.09 个月vs. 5.52 个月，P = 0.007）。 动态分析显示，MSAF 的下降与更好的 mPFS 显著相关（7.10 个月vs. 2.74 个月，P = 0.018），而 bTMB 的动态变化和 PFS 之间未检测到相关性。 研究结论：对于接受TQB2450联合安罗替尼治疗的aTNBC，MSAF有潜力作为生物标志物指示PFS和临床缓解结局。bTMB可作为生物标记物用于预测患者PFS结局。 艾立布林联合安罗替尼治疗HER2阴性转移性乳腺癌：一项单臂、多中心II期临床研究 研究背景：HER2阴性乳腺癌约占乳腺癌总人群的70% ~ 80%，既往经过多线治疗的HER2阴性转移性乳腺癌患者缺乏有效的治疗方法，临床需求亟待满足。艾立布林是一种非紫杉烷微管动力学抑制剂，具有独特的作用模式，可作为蒽环类和紫杉烷类治疗失败后的HER2阴性乳腺癌的化疗药物。安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和干细胞因子受体c-Kit。本研究旨在评估艾立布林联合安罗替尼治疗HER2阴性转移性乳腺癌的疗效和安全性。 研究方法：这项开放标签、单臂、II期研究（NCT04624711）纳入了既往接受至少一线化疗（包括蒽环类和紫杉类）治疗的转移性HER2阴性乳腺癌患者。激素受体阳性乳腺癌患者均接受过至少一线内分泌治疗。 入组的所有患者均给予艾立布林（1.4mg/m2，每21天为一个周期，每个周期第1天和第8天静脉注射）和安罗替尼（12mg，qd，每21天为一个周期，每个周期第1 ~ 14天口服）治疗。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。 研究结果：从2020年11月到2022年2月，共有25例患者被纳入研究。中位随访时间为3.45个月（95% CI 3.16-5.06），中位PFS为4.6个月（95% CI 3.55-5.65）。在所有可评价疗效的患者中（21/25），没有患者达到完全缓解（CR）；达到部分缓解（PR）的有9例（40.91%），病情稳定（SD）有10例（45.45%）。ORR为40.91%，DCR为86.36%；OS尚未到达。 安全性方面，常见的治疗相关不良事件（发生率≥10%）包括中性粒细胞减少（48.00%）、贫血（37.93%）、血小板计数下降（34.48%）、疲劳（31.03%）、低白蛋白血症（20.69%）、便秘（13.79%）、乳酸脱氢酶升高（13.79%）、淋巴细胞计数下降（10.34%）和高甘油三酯血症（10.34%）。最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少（20.00%）。有16.00%（4/25）的患者因不良事件减少了治疗剂量。 研究结论：艾立布林联合安罗替尼治疗HER2阴性转移性乳腺癌患者显示出了初步的疗效，毒性耐受较好。该试验正在进行中，后续还需要招募更大样本的患者作进一步研究，以确证疗效及生存获益。 安罗替尼联合替雷利珠单抗和化疗用于三阴性乳腺癌新辅助治疗：一项前瞻性、单臂、开放标签II期研究 研究背景：新辅助抗PD-（L）1治疗可提高非选择性三阴性乳腺癌（TNBC）的病理完全缓解率（pCR）。既往FUTURE-C-PLUS研究显示，抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂及化疗治疗晚期TNBC是一种很有前途的抗肿瘤策略。替雷利珠单抗是一种经过工程改造的人源化IG4亚型的抗PD-1单克隆抗体，可最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR的结合。 安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、FGFR、c-Kit、c-MET和RET。前期研究已经证明了安罗替尼单药及联合免疫检查点抑制剂治疗晚期乳腺癌的疗效。这项II期研究旨在评价安罗替尼联合替雷利珠单抗和化疗作为TNBC新辅助治疗的有效性和安全性。 研究方法：该研究是一项前瞻性、单臂、开放、II期临床研究 (NCT04914390)。符合条件的患者是18-75岁的女性、ECOG状态0-1、既往未经治疗的经组织学确诊的浸润性TNBC (T1cN1-2或T2-4N0-2)。符合条件的患者接受5个周期的安罗替尼（8mg，口服，第1~14天每天1次，每21天为1个周期）联合6个周期的替雷利珠单抗（200mg，静脉注射，第1天，每21天为1个周期）和白蛋白紫杉醇（260mg/m2，静脉注射，第1天，每21天为1个周期）及蒽环类药物（表柔比星75mg/m2或多柔比星60mg/m2，静脉注射，第1天，每21天为1个周期），随后进行手术。 主要终点是病理完全缓解率（pCR：ypT0/Tis ypN0），次要终点包括无浸润性疾病生存期（iDFS）、无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）和安全性。在统计分析部分，如果以α=0.05的双侧显著性水平进行检测，则28例患者需要有80%的效能才能检测到总病理完全缓解率从30%（化疗）到55%（化疗+替雷利珠单抗+安罗替尼）的显著改善。考虑到10%的脱落率，因此本研究需要入组32例患者。该研究目前正在招募患者，计划于2023年7月完成。 安罗替尼联合紫杉醇类和洛铂新辅助治疗三阴性乳腺癌的II期研究：疗效、安全性和生物标志物分析 研究背景：病理完全缓解（pCR）与三阴性乳腺癌（TNBC）预后改善相关。安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制VEGFR、FGFR、c-KIT、c-MET和RET。安罗替尼单药治疗HER2阴性转移性乳腺癌已被证明有效，但其对早期TNBC的疗效尚不清楚。这项II期研究（ChiCTR2100043027）旨在评估在新辅助化疗中加入安罗替尼治疗原发性TNBC患者的疗效和安全性。 研究方法：研究纳入临床分期为II/III期TNBC患者，接受5个周期的安罗替尼（12mg，d1-14，q3w）联合紫杉类药物（多西他赛75mg /m2或白蛋白紫杉醇260 mg/m2，d1，q3w）和洛铂（30mg /m2，d1，q3w）治疗，然后进行手术。主要终点为总pCR（tpCR；ypT0 /is ypN0）。本研究采用Simon二阶段最优化设计，如果在第一阶段入组的11例患者中，超过5例达到tpCR，则进入第二阶段继续入组20例患者；反之，则终止研究。该研究共计划入组31例患者。 研究结果：第一阶段入组的11例患者中，观察到6例达到tpCR，因此达到第二阶段入组的阈值。从2021年1月至2022年1月，共有22名患者入组，其中2名患者分别因为COVID-19疫情影响和严重不良事件提前退出研究，此外有12名患者在完成规定的新辅助治疗后进行了手术。在22例符合入组条件的患者中，中位年龄为49岁（范围为29-64岁），64%为绝经后患者，73%为淋巴结受累患者。手术时，58.3%（7/12）实现tpCR。 此外，在基线淋巴结受累的9例患者中，观察到88.9%（8/9）达到淋巴结病理完全缓解（ypN0）。基于免疫组化检测的复旦分型结果显示，基底样免疫抑制型（BLIS）、免疫调节型（IM）和腔面/雄激素受体型（LAR）或未知型的tpCR率分别为57.1%（4/7）、100%（3/3）和0%（0/2）。基于生物标志物分析结果显示，对于合并gBRCA1突变和/或MYC扩增患者（N=5）的tpCR率为100%。 安全性方面，最常见的3或4级治疗相关不良事件为白细胞减少（6/ 22，27%）、中性粒细胞减少（6/ 22，27%）、贫血（5/ 22，23%）、食欲下降（5/ 22，23%）、高血压（2/ 22，9%）、ALT升高（1/ 22，5%）和口腔黏膜炎（1/ 22，5%）,无治疗相关死亡发生。该研究仍在进行中。 研究结论：在新辅助化疗中加入安罗替尼对早期TNBC患者具有可控的毒性和良好的抗肿瘤活性。Genomic landscape and peripheral blood biomarkers of advanced triple-negative breast cancer treated with immune checkpoint blockade：An exploratory analysis of the TQB2450-Ib-07 trial
Eribulin combined with anlotinib for patients with HER2-negative metastatic breast cancer：A single-arm，multicenter，phase II study
Anlotinib plus Tislelizumab combined with chemotherapy as neoadjuvant treatment in triple-negative breast cancer：A prospective，single-arm，open-label phase II study
Phase 2 study of anlotinib combined with taxanes and lobaplatin in the neoadjuvant treatment of triple-negative breast cancer：efficacy，safety and biomarker analysis
Eribulin mesylate versus eribulin plus anlotinib in patients with advanced or metastatic breast cancer：Results of a phase II study
艾立布林单药对比艾立布林联合安罗替尼治疗晚期或转移性乳腺癌患者：一项II期研究结果
研究背景：艾立布林是一种非紫杉烷微管动力学抑制剂，具有独特的作用模式，可作为多线治疗失败后晚期乳腺癌的化疗药物。安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和干细胞因子受体c-Kit。本研究旨在评估艾立布林单药与艾立布林联合安罗替尼相比，治疗晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。
研究方法：这项II期研究（NCT05206656）纳入了至少接受过两种化疗方案的中国晚期或转移性乳腺癌患者，既往治疗方案包括蒽环类和紫杉烷类治疗。患者随机化（1：1）后接受艾立布林（1.4 mg/m2，静脉注射，第1- 8天）单药或联合安罗替尼（12 mg，口服，每日1次）治疗，每21天为一个周期。该研究的主要终点为研究者评估的疾病控制率（DCR）；关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和安全性。
研究结果：在2020年2月12日至2021年7月22日期间，56例患者被分为艾立布林单药治疗组（n=32）或艾立布林联合安罗替尼治疗组（n=24）；患者转移部位依次为骨（60.7%）、肺（52.7%）、肝（53.6%）、淋巴结（73.2%）和软组织（7.1%）。
在所有患者中，单药组和联合治疗组的DCR分别为66.7%和100%（治疗差异为33.3%，P = 0.007），ORR分别为37.0%和38.9%，中位PFS分别为3.7个月和9.7个月（HR 0.20；95% CI 0.04 - 0.91；P = 0.04）。
在36例（64.3%）三阴性乳腺癌患者中，单药治疗组和联合治疗组治疗组的DCR分别为55.6%和72.2%（治疗差异为16.7%；P = 0.300），中位PFS分别为3.6个月和9.7个月（P = 0.030）。最常见的3-4级不良事件分别为中性粒细胞计数下降（25.0% vs. 29.2%）、转氨酶升高（6.3% vs. 0.0%）和血小板计数下降（3.1% vs. 0.0%）。
研究结论：在既往使用过蒽环类和紫杉类药物治疗的局部晚期或转移性乳腺癌患者中，艾立布林联合安罗替尼的DCR和PFS显著优于艾立布林单药治疗，且联合方案毒性可耐受。
总结
目前，乳腺癌已超过肺癌，成为全球第一大癌症，严重威胁女性健康。近年来，随着靶向和免疫药物的不断发展，乳腺癌治疗格局发生巨大变化。既往研究证实，靶向药物安罗替尼在晚期/转移性乳腺癌以及早期乳腺癌新辅助治疗中都具有显著疗效，在乳腺癌全程管理中发挥重要作用。本次ASCO大会中，共有5项安罗替尼治疗乳腺癌的相关研究入选，取得多个突破，有望惠及众多乳腺癌患者。期待安罗替尼继续高歌猛进，为更多乳腺癌患者带来福音！
NP-UG-AN-2022.06-13 valid until 2024.06
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